Verkjastillandi og hitalækkandi virkni 4-hýdroxýísóftalsýru

4-HYDROXYISOPTHALIO Sýraer aukaafurð við framleiðslu salisýlsýru með Kolbe-Schmitt hvarfinu og hefur reynst vera meginþáttur'brúnryksins' leifar frá sublimation ferli til að hreinsa salicýlsýru1 • Greining á dæmigerðu sýni af'brúnu ryki' sýndi að það inniheldur 10 prósent af salisýlsýru, 82 prósent af 4-hýdroxýísóftalsýru og 3 prósent af 2-hýdroxýísóftalsýru, ásamt einhverju ólífrænu efni.

Frá þessari uppsprettu er því hugsanlega hægt að fá töluvert magn af 4-hýdroxýísóftalsýru, en efnafræði hennar er rannsökuð sem hluti af rannsóknaráætlun um Kolbe-Schmitt hvarfið á Efnarannsóknarstofunni•. Með hliðsjón af uppbyggingu þess og salisýlsýru, var lagt til á Efnarannsóknarstofu að 4-hýdroxýísóftalsýra gæti einnig haft svipaða lyfjafræðilega eiginleika. Til samræmis við það, í febrúar 1954, var hafin lyfjafræðileg rannsókn í Ware og þar sem niðurstöðurnar voru hagstæðar voru einnig gerðar lífefnafræðilegar rannsóknir.

Í fyrstu tilraunum voru lyf gefin í kviðarhol, aspirín og þalsýruafleiður voru sviflausnar í 5% akasíugúmmíi. Í verkjalyfjaprófum var notað einfaldað form verkjamælis Green, Young og Godfrey3, sem mælir svörun með tilliti til þrýstings, sem beitt er á halaoddinn, sem þarf til að kalla fram tíst frá ungri rottu. Þessi aðferð sýndi að 4-hýdroxýísóftalsýra hefur án efa verkjastillandi eiginleika, miðgildi virkan skammtur hennar er 303 (mörk 261-353) mgm. á kgm. Í samanburðarprófum sýndi það 4·1 (mörk 3·2-5·5) prósent af virkni kódíns. Miðgildi banvæns skammturs (LD50) fyrir ungar rottur var 1.071 (mörk 968-1.185) mgm. á kgm., og skammtur 600 mgm. á kgm. þoldi allar áttatíu og sjö rotturnar sem fengu það. Samanburður á LD50 4-hýdroxýísóftalsýru við samsvarandi birtar tölur fyrir kódein4 gefur til kynna að það hafi um það bil 10 prósent af eituráhrifum kódíns. Samanborið við 4-hýdroxýísóftalsýru var aspirín bæði eitraðra og minna áhrifaríkt. LD50 var 541 (mörk 485-603) mgm. á kgm., og skammtur 300 mgm. á kgm., sem allar rottur þoldu, sýndu engin verkjastillandi áhrif, þó að stærri skammtar virtust gera það. Í samanburðarprófum á hitalækkandi virkni í kanínum kom í ljós að 4-hýdroxýísóftalsýra var um það bil eins áhrifarík og aspirín til að vinna gegn hita af völdum pýrógenblöndu frá Proteus vulgaris.

Þar sem 4-hýdroxýísóftalsýra lofaði að hafa klínískt gildi af svipaðri tegund og, en hærra en, aspirín, var framkvæmt langvarandi eiturhrifapróf með því að gefa músum lyfið í 0,5 og 1,0 prósentum í fæðunni fyrir a. fjórtán vikna tímabil. Í þessari tilraun sýndi það mjög litla eiturhrif, af sömu stærð og aspirín, sem var notað til viðmiðunar. Verkjastillandi próf voru einnig gerðar með 2-hýdroxýísóftalsýru, þalsýru, tereftalsýru og ísóftalsýru. 2-hýdroxýsýran var um það bil jöfn 4-hýdroxýsýran, en óútskiptu sýrurnar sýndu lítilsháttar virkni.

Bráðabirgðarannsóknir á útskilnaði 4-hýdroxýísóftalsýru hjá rottum sýndu að innan 24 klst. um 40 prósent af 10 mg. skammtur sem gefinn var með slöngu í maga skilst út óbreyttur í þvagi og um 25 prósent í fresum. Matsaðferðin var byggð á rauðfjólubláa litnum sem myndast þegar sýran er látin hvarfast við járnnítrat. Sýruvatnsrof náði ekki að auka magn óbundinnar 4-hýdroxýísóftalsýru, sem bendir til fjarveru tiltekinna samtengdra forma úr þvagi, en skortur á öðrum mögulegum umbrotsefnum, svo sem salisýl-, p-hýdroxýbensósýru og gentisínsýrum, var sýnt fram á með pappír. rafskaut. Klínískar rannsóknir til að kanna hugsanlega lækningalega notkun þessara niðurstaðna eru í gangi.